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                云课堂 | COVID-19危机下药物开发和临床试验设计的思考
                发布时间:2020-04-17 点击次数:1125 作者:赵耐青/刘熠



                亦弘云课堂▲第七期邀请到“缔」脉三剑客”,由学院药物研发管理项目课程主席、缔脉『生物高级副总裁史军博士领衔,联袂缔脉生物首席科学家赵耐青教授和临床科学和ξ 医学事务部副总裁刘熠老师,带来新冠疫苗和药物临床开发及临床试验设计的关键考量。本期█云笔记从疾病三级预防的角度,分析新冠肺炎疫苗及治疗药物研发的考量,具体阐述治疗药物临床试验设计的思考。

                 
                 

                一、疾病的三级△预防

                 

                疾病三级预防

                 
                 

                • 一级预防:病因预防

                • 二级预防:早发现、早诊断、早治疗,在疾病的早期或萌芽状态∮就控制病情和尽快康复

                • 三级预防:防止病情恶化

                 
                 

                我国对新冠肺炎的三级预防措施

                 

                 

                一级预防:新冠病毒是新冠肺炎的病因,通过预防新冠病毒感染人体从而阻止新冠肺炎发病。积极采取〓封城,小→区预防等措施预防人与人之间感染。鼓励企业积极研发疫苗。疫苗临床试验的受试者是新冠肺炎发病的←高危人群,但尚未感染新冠病毒的人群∴(核酸检测阴性的对象)。

                 

                二级预防:一旦发现确证新冠患者,隔离治疗;对于任何高风险患者均采取早检测,早诊断。新建方舱【医院,把早期轻症╱新冠患者进行早治疗。二级预防新冠肺炎的药物√是抑制新冠肺炎的早期症状或防止无症状但疑似病毒感染的对象发病。借助轻症新冠肺炎具有自限性治〒愈的特征,使这些对象在没有明⌒ 显发病或疾病症状轻⌒ 微时,通过预防用药抑制病情加重而达到自我康复。有些预防药物本质上∏是治疗药物,但半☆衰期很长,服药后可以控制症状直至自我康复。

                 

                三级预防:采取各种预防性治疗措施,减少轻症或普通型新冠患者转为重症或▽危重症,减小病死率。三级预防新冠肺炎的药物是防止轻症或普通型新冠患者转变为重症〗或危重症新冠肺炎。

                 

                英国最初的预防措施(群体免疫):新冠肺炎病死率高的人群采取一级预防(高年龄人积极主动预防),放弃二级预防,通过轻症患者传】播,产生群体免疫。集中医疗资源,重点治疗重症和危重症新冠患者。数学模型的结果揭示◎这种措施要求传染病的传染力比较低的情况下才可行,事实上新冠肺炎的传染力非常高,不适合新冠肺炎防治。

                 

                 

                二、新冠病毒疫苗临】床研发策略的考虑
                 

                 

                针对新冠病毒这一新病毒的疫苗研究属于创∩新疫苗,根据我国创新疫苗技术评估的要求,需要开展疫苗临床保护效力研究、免疫原性研究以及三批一致々性临床研究等。

                 

                疫苗◤保护效力=1-疫苗组发病率/安慰剂组发病率

                 

                创新疫苗一般需要基于III期临床试验的保护效力为有效性主要终点,从公式来看,评估疫◣苗的保护效力的前提是研究人群需◥要有一定规模发病率的人群。

                 

                基于目前我国境内新冠疫情已经缓解,中国境内无法进行以保护效力为有效性终点的临床试验。但中国境内急需预防新冠病毒感染的疫苗接种,因为这样大大降低目前的一级预防措施力度。目前欧美等新冠肺炎疫情比较严重的国家□ 和地区:可以进行疫苗的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验,也有新冠疫苗接种的需求。

                 

                基于以上,新冠肺炎疫苗的临床研发策略可考虑:

                 

                • 如果Ⅰ期在国内和国外同步研发新冠疫苗,评估其耐受●性和安全性,同时检测◢免疫原性,初步确定合适的临床试验剂量范围。

                • 在得到研发疫苗的基本安全性结果后,尽¤早在国外疫情地区开展Ⅱ期新冠疫苗临≡床试验。

                • 国外@临床试验评估安全性,免疫原性ξ和保护效力。如果国外的Ⅱ期临床试验的结果显示:安♀全性好且有较好的保护效力趋势,就有可能获得条件批准上市。

                • 如果新冠疫苗获得境外批准上市,则基于国内新冠疫情防控需求,也有可能争取在国内获◥得条件批准上市,当然CDE也完全有可能要求基于Ⅲ期临床试验的保护力结果♀在国内申请上市。

                • 如果国外疫情尚未控制『,对于尚未批准上市的新冠疫苗,可以适时开展Ⅲ期新冠疫苗临床试验,完善疫苗临床试↘验结果。

                 
                 

                三、二级和三级预防新冠肺炎药物的研发考虑

                 

                 

                二级预防的用药往往是抑制症状进展,对于自限性疾病而言,在症状没有完全发出来之前,具有预防疾病发作的效果。目前相关新冠「肺炎的临床实践表明:轻症的新冠肺炎是自限性疾病,如果能够用药控制症状,患者可以治愈。因此可以使用广谱长效抗病毒药物(例如:盐酸羟氯喹,半衰期为32天)就有可能对轻症新冠肺炎达到二级预防用药的目的。特别对于无症状的新冠感染⊙者,用盐酸羟氯喹有可能预防新冠●肺炎发病。

                 

                三级预防是控制转发重症或危重症的危险因素,降低ω发生转发风险。评估三级预防新冠肺炎的指标一般为重症或危重症〒的转发率。临床关注的重点之一是对于有∞些基础疾病的新冠肺炎轻症普通型患者如何预防转为重症或危重症。故研发预防重症或★危重症药物有一定的临☆床价值。

                 

                 

                四、COVID-19药物临床试验设计的重要考量因素

                 

                 

                COVID-19药物临床研究概况及问题

                 

                截止到3月31日,中国已有547项针对COVID-19的临床研究正在进行中,其中药物临床研究也已达300多项,华中科技〓大学同济医学院附属协和医院※参与的COVID-19临床研究已达24项。这些临床研究中,由CDE批准开展临床研究的药物≡只有5个,包括↘瑞德西韦、法匹拉韦、西维来司他钠、CAStem细胞∏注射液、BDB-001注射液,其余的绝大多数为研究者发起的临床试验(IIT)。

                 

                这些临床研究大多集中在少数几个疫情高发城市,医疗资源很难同时满足疫情Ψ 下繁重的传染病诊疗任务和临床研究任务。由于研究数量上的持续攀升,临床资源无法根据优先级进行合理配置,导致有潜力的候选药物可能得不到充分检验。在试验设计上,很多临床研究存在缺乏透明度、对照组的缺失、临床目标和终点定义含糊不清等问题。

                 

                在2月下旬,科技部、卫健委、国家药监局〓共同制定了《关于规范医疗机构开展新型冠状病毒肺炎药物治疗临床研究的通知》,进一步明确了开展临床研究的条件(已上市药品、县级以上新冠肺炎救治定←点医院,副高ζ 以上执业医师),程序(伦理审查、立项、备案、质控)以及如何有序加快其应用等。

                 

                 

                国内诊疗指南的更新对临床试验设计的潜】在影响

                 

                 

                新冠肺炎从疫情爆发以来,医学科学界对它的认知逐渐深入,甚至不断翻新,对于临床研究的设计也带来了一定的挑战,比如疾病诊断标准、严重程度分级和预后︼评估等。到目前为止全球范围还未▓提出一个国际化的疾病诊疗指南。

                 

                 

                不同国家不同地区间诊疗方案的差异,同√样对临床试验的设计及实施都产生潜在的影响。如诊疗方案中对于确诊条件以及重症患者界定的不同或改变,对临床试验的入组产生影响。

                 


                 

                WHO的master protocol & solidarity trial

                 

                 

                世界卫生组织(WHO)制定了严格设计又不失灵活性的治疗COVID-19临床试验的主协议★(master protocol),力图标准化世界各地进行的临床试验的设计,让研究人员能够汇集不同临床试验中获取的数据,得出更为清晰有力的证据,尽快争取将正确的药物带给正确的患者或其他处于风险中的人群。

                 

                世卫组织发起的solidarity trial是一项全球性、多臂、随机对照的适应性设计试→验(adaptive design),旨在通过该试验产生的≡数据来比较哪种治疗方式最有效。该试验的对照组是各个国家诊疗标准,试验组有瑞德西韦、洛匹那韦/利托那△韦和干扰素、氯喹,每个国家和医院可以根Ψ据自己的情况选择一种或者几种药物进行临床试验。该试验的研究终点包括COVID-19患者的死亡率、使用机械通气或ICU的几率、住院时间等⊙。

                 

                 

                小  结

                 

                 

                基于疫情的变化,对病毒及疾病的认识不断增加,抗疫药物的临床试验设〗计是在动态变化中的。总体试验设计的考量,不仅要明确研究目的,结合药理机制,依据病情分级进行试验设计,同时还要实时关注々国内外诊疗差异、诊疗标准的动态变化以及监管机构指导原则的出台和更新。

                 

                 
                 

                 

                 

                 
                 
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